Artículo extraído de la Rev. Perú Cardiol. 1997; XXIII (3): 26-1 del Doctor Carlos A. Battilana G.
El riñón es el órgano encargado de preservar la homeostasis del medio interno, es decir la normalidad de los diferentes componentes hidroelectrolíticos y bioquímicos de ambos compartimientos corporales: intra y extracelular. Para poder lograrlo el riñón recibe aproximadamente el 25% del débito cardíaco por minuto y sus procesos metabólicos representan el 8% del total del consumo de oxígeno corporal, por esta razón, es un órgano ricamente vascularizado. La estructura funcional mas elemental es el glomérulo, pelotón capilar encargado de ultrafiltrar el plasma (extraer de el, todos sus componentes con excepción de las proteínas). Por su riqueza el lecho vascular renal es muy sensible a los cambios de presión arterial sistémica. Para protegerse de ellos, el riñón es capaz de autorregular el flujo sanguíneo que lo irriga, manteniéndolo constante dentro de un amplio margen de fluctuaciones de la presión arterial, asegurando en esa forma la normalidad de sus funciones y la filtración glomerular.
Durante muchos años el rol del riñón en la génesis de la hipertensión arterial, en la fisiopatología y su importancia en el tratamiento, han permanecido en discusión. Recientes avances derivados del mejor conocimiento de su funcionamiento y biología molecular, han hecho cambiar dramáticamente este concepto. El daño renal en la hipertensión esencial no se manifiesta súbitamente sino más bien es un proceso que dura décadas y es probablemente por esta característica que ha pasado inadvertido en los estudios que sobre sus complicaciones han sido publicados2.
Publicaciones recientes de los registros de diálisis y transplantes de diferentes países, colocan a la hipertensión arterial como la causa etiopatogénica más común de insuficiencia renal crónica, diálisis y transplantes, más frecuente aunque todas las glomerulopatías y enfermedades intersticiales juntas3-5.
Para comprender mejor las alteraciones y rol protagónico del riñón en la hipertensión arterial esencial debemos comenzar por entender su funcionamiento normal.
FISIOLOGÍA DEL RIÑÓN NORMAL
Tal como ya se ha mencionado, la función principal del riñón es la homeostasis del medio interno, es decir mantener constante la composición hidroelectrolítica de los fluidos corporales y desechar una amplia gama de compuestos nitrogenados derivados del metabolismo intermediario celular. Para alcanzar este objetivo, los riñones son perfundidos con aproximadamente el 25% del débito cardíaco cada minuto lo que representa 600ml de plasma de los cuales se extrae el filtrado glomerular: 100-120/ml/min/-1.73m2. Un cálculo aproximado sobre 1440′ en 24 hrs., resulta que durante este período de tiempo se filtran entre 1441-173/L de orina potencial, y bajo condiciones normales solo se excretan 1.0-1,5/L, lo que representa <1% del filtrado. Esto se logra gracias a la reabsorción de agua que acompaña a la del sodio y al efecto modulador final de la hormona antidiurética en los segmentos más dístales del nefrón. Cálculos similares para el manejo de sodio por el riñón demuestran que diariamente se filtra entre 20,160 y 24,220 mMol de Na+ (estas cifras se obtienen de multiplicar la concentración de sodio sérico/L, por la filtración glomerular total en 24 hs) y se excreta +/- 180-200 mMol en la orina. Lo que representa una excreción fraccional de Na+ < 1% valor muy similar al encontrado para la excreción de agua.
DINÁMICA DE FORMACIÓN DEL FILTRADO GLOMERULAR
El pasaje anormal de macro moléculas proteicas y lipídicas al mesangio ocasiona alteraciones locales induciendo mayor producción de AII y Endotelina 1, las cuales al actuar sobre sus respectivos receptores dan inicio a un proceso estructural cicatricial caracterizado por un incremento de la síntesis y depósito desordenado de colágeno que conduce a la acumulación de este material en el mesangio y a la esclerosis del glomérulo29-30. Por otro lado el pasaje en cantidades anormales de proteínas al tubo proximal del nefrón se acompaña de una mayor reabsorción compensadora de estas, lo que induce a las células proximales a producir cantidades elevadas de Endotelina 1, la cual causa estímulos pro inflamatorios tanto en el mesangio como en el intersticio renal, caracterizados por activación de macrófagos y monocitos con la consecuente liberación de citokinas y radicales libres superóxido y oxidrilos dando origen a un circulo vicioso pro inflamatorio conducente al proceso de esclerosis glomerular e intersticial. Simultáneamente la AII en presencia de una disminución en la producción de óxido nítrico favorece la producción de los factores de crecimiento derivados de las plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento tisular (TGFb) los cuales al actuar sobre las células mesangiales causan proliferación y migración de éstas. La resultante del proceso es una mayor y desordenada síntesis de colágeno con las consecuencias anteriormente mencionadas. Estas características hacen que el proceso sea irreversible, retroalimentado por la persistencia de los cambios funcionales y estructurales en el glomérulo y su resultante la proteinuria que conduce lenta pero inexorablemente a la esclerosis total del órgano, forma terminal causante de la insuficiencia renal crónica31-39.
EL RIÑÓN COMO CAUSA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Abreviaturas: PAM:presión arterial media; PG: prostaglandinas; AII: angiotensina II; NO: óxido nítrico; RA: resistencia de la arteriola aferente; RE: resistencia de la arteriola aferente; RE: resistencia de la arteriola eferente; PGc: presión hidrostática capilar; FG: filtración glomerular. Bajo condiciones normales la resistencia arteriolar aferente depende del balance entre las prostaglandinas y óxido nítrico como vasodilatadores y la AII como vasoconstrictor. En la arteriola aferente el balance es fundamentalmente entre óxido nítrico y la AII. La presión hidrostática capilar, depende de la PAM y del balance del tono capilar entre las arteriolas aferente y eferente. La filtración glomerular depende de la magnitud de la PGc
La homeostasis consiste en mantener un balance adecuado de la ingesta y la excreta de este Ion. Su alteración conduce a la retención o déficit de sodio con las consecuencias que luego discutiremos6.
El volumen diario de filtrado glomerular, representa aproximadamente 89 veces el fluido extracelular, así como 50 veces el fluido plasmático. El sistema está orientado entonces a preservar sodio y agua, habilidad que filogenéticamente tuvieron que desarrollar las especies animales para adaptarse a vivir fuera del agua y en la cual el llamado «Balance Glomérulo Tubular» es un proceso muy importante7.
Este mecanismo permite regular el volumen del filtrado glomerular dosificando la carga de sodio y agua ofertada a los diferentes segmentos del nefrón. En esta función juega un rol preponderante la relación que existe entre el Aparato Yuxta-Glomerular (AJG) y la Mácula Densa (MD). El AJG está constituido por un grupo de células situadas en la pared de la arteriola aferente y que generan AII la cual puede actuar en forma autocrina y paracrina. La MD está conformada por células de la primera porción del túbulo distal que anatómicamente son vecinas del AJG, las cuales son capaces de sensar la carga de cloro y sodio que alcanza este segmento del nefrón y de acuerdo a la magnitud de ella estimular o inhibir la generación local de AII en el AJG. La AII a través de su efecto contráctil sobre la arteriola aferente puede regular el ingreso de sangre al glomérulo y por ende la cantidad de filtrado hacia el nefrón8.
En resumen cuando se contrae la arteriola aferente se disminuye el flujo de sangre que llega al glomérulo y también el volumen del filtrado o viceversa si se dilata. El primero de los dos eventos trae como consecuencia la reducción de la cantidad de sodio y cloro que alcanza los segmentos distales del nefrón contribuyendo así al control fino de le excreción fraccional de estos iones evitando pérdidas masivas de éstos en determinados estados patológicos9-10.
El glomérulo, es un pelotón capilar, producto de la ramificación de la arteriola aferente, que se comporta como una pequeña red de capilares comunicantes ubicados en el interior de la cápsula de Bowman. Está constituido por la membrana basal capilar y 3 tipos de células con diferente morfología y funcionamiento:
Las células endoteliales
Las células epiteliales
Las células mesangiales11-12
Las células endoteliales no solamente son el tapiz del capilar sino que además cumplen con todas las funciones características de las células endoteliales, entre ellas la producción de óxido nítrico elemento fundamental en la regulación de la dinámica glomerular13. Así mismo a través de diferentes receptores ubicados en su membrana celular reciben los estímulos transmitidos por primeros mensajeros como la AII, Endotelina 1, Vasopresina, Kininas y Serotonina con los que interactúan generando óxido nítrico y de esta manera influencian una serie de mecanismos fisiológicos en el glomérulo. La integridad del endotelio glomerular es tan importante como su integridad en otros territorios vasculares y la alteración en su funcionamiento (Disfunción Endotelial) da origen a una fisiopatología importante, causa del daño glomerular e intersticial en la hipertensión arterial14.
Las células epiteliales entrelazadas por sus digitaciones o podocitos constituyen una envoltura alrededor del capilar glomerular. Entre las digitaciones se encuentran sialoproteínas las cuales poseen carga eléctrica negativa y actúan como barrera opuesta al pasaje de las proteínas plasmáticas al filtrado glomerular. Cuando esta capacidad se pierde como sucede en numerosas enfermedades glomerulares aparecen proteínas en cantidades anormales en la orina15-16.
Las células mesangiales tienen el mismo origen filogenético que las células musculares lisas y poseen microfibrillas que les confieren capacidad contráctil. Al igual que las células endoteliales y las células musculares lisas las células mesangiales poseen en su membrana receptores para numerosos primeros mensajeros similares a los anteriormente mencionados solo que el efecto fisiológico es diferente y hasta puede ser totalmente opuesto al que se obtiene de la estimulación de estos receptores en un endotelio normal13,17.
Las células mesangiales poseen varias funciones, entre ellas la de fagocitar todos los elementos anormales que filtran a través de la pared del glomérulo y pasan al mesangio, tiene capacidad de respuesta inflamatoria con proliferación y migración y al contraerse pueden excluir zonas del glomérulo reduciendo la superficie de filtración manteniéndola en reserva. Estos segmentos en reposo pueden variar de un momento a otro según las necesidades de formación del filtrado glomerular, y al entrar en funcionamiento aumentan el área de membrana expuesta a la filtración y por lo tanto el volumen filtrado, este fenómeno se denomina «Reserva Funcional Renal»18-19.
DINÁMICA DE FORMACIÓN DEL FILTRADO GLOMERULAR
El capilar glomerular, esta diseñando para filtrar en todo su recorrido. La fuerza que gobierna el proceso de filtración es la llamada presión efectiva de ultrafiltración (PUF). La PUF es la resultante de la diferencia entre la presión hidrostática glomerular (PGc), fuerza de filtración positiva derivada de la presión arterial media y la suma de dos presiones negativas opuestas a la filtración, la presión oncótica (PIc) generada por la concentración de las proteínas en el plasma del capilar glomerular y la presión hidrostática tubular (PHt), presión que sobre la membrana basal del glomérulo ejerce el liquido filtrado en la cápsula de Bowman.
La PUF resultante, actuando sobre la pared del capilar y dependiendo del coeficiente de permeabilidad de esta (Kf) determina la magnitud del filtrado20.
PUF = PGc(PIc + PHt) x Kf
PUF = Presión efectiva de ultrafiltración
PGc = Presión hidrostática capilar
PIc = Presión oncótica capilar
PHt = Presión hidrostática tubular
Kf = Factor de permeabilidad de la membrana basal del capilar.
PUF = Presión efectiva de ultrafiltración
PGc = Presión hidrostática capilar
PIc = Presión oncótica capilar
PHt = Presión hidrostática tubular
Kf = Factor de permeabilidad de la membrana basal del capilar.
Habitualmente la PUF es de 15-20 mmHg positivos. A diferencia de lo que sucede en el capilar muscular 21 en el glomérulo la PGc se mantiene constante en todo el recorrido del capilar permaneciendo mayor o igual a las fuerzas opuestas Plo y PHt, debido a la regulación que sobre ella ejercen los dos esfínteres localizados en las arteriolas aferente y eferente, (puertas de entrada y salida del glomérulo respectivamente)22.
ALTERACIONES DE LA FUNCIÓN RENAL COMO CONSECUENCIA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL
En el paciente hipertenso el concepto más aceptado en la actualidad sostiene que el daño renal es causado por las alteraciones morfológicas y hemodinámicas que la hipertensión causa en el glomérulo y en el intersticio renal como son: hipertensión capilar glomerular, hiperfiltración y cambios inflamatorios intersticiales.
La hipertensión arterial conduce a disfunción endotelial caracterizada por una menor producción de oxido nítrico por las células endoteliales. En el glomérulo normal la dilatación o contracción tanto de la arteriola aferente como eferente dependen del balance entre las fuerzas vasodilatadoras y vaso constrictoras generadas localmente. En la arteriola aferente las fuerzas vasodilatadoras son: Las prostaglandinas E2, prostaciclina y él oxido nítrico. En la arteriola eferente la fuerza vasodilatadora sería fundamentalmente él oxido nítrico. La vaso constricción en ambas arteriolas es causado principalmente por la AII generada en el AJG. Como consecuencia, la disfunción endotelial, al conducir a una disminución en la producción de oxido nítrico, se traduciría en una mayor respuesta vasoconstrictora en la arteriola eferente donde la All actuaría como única fuerza y causante de la hipertensión capilar glomerular, la que produce cambios:
• Funcionales y
• Estructurales23.
• Estructurales23.
Los cambios funcionales más importantes son: la hiperfiltración glomerular y el aumento de la presión de flujo laminar, ambas redundan en mayor disfunción del endotelio con todas sus consecuencias11,25.
Los cambios estructurales son alteraciones morfológicas de las células endoteliales causantes del incremento de la permeabilidad de la pared capilar al pasaje de macromoléculas proteicas y lipídicas al mesangio. La alteración de las sialoproteinas en las digitaciones epiteliales, traen como consecuencia la pérdida de la barrera eléctrica al pasaje de las proteínas plasmáticas, dando origen a la microproteinuria primero y proteinuria clínica después26,28.
El pasaje anormal de macro moléculas proteicas y lipídicas al mesangio ocasiona alteraciones locales induciendo mayor producción de AII y Endotelina 1, las cuales al actuar sobre sus respectivos receptores dan inicio a un proceso estructural cicatricial caracterizado por un incremento de la síntesis y depósito desordenado de colágeno que conduce a la acumulación de este material en el mesangio y a la esclerosis del glomérulo29-30. Por otro lado el pasaje en cantidades anormales de proteínas al tubo proximal del nefrón se acompaña de una mayor reabsorción compensadora de estas, lo que induce a las células proximales a producir cantidades elevadas de Endotelina 1, la cual causa estímulos pro inflamatorios tanto en el mesangio como en el intersticio renal, caracterizados por activación de macrófagos y monocitos con la consecuente liberación de citokinas y radicales libres superóxido y oxidrilos dando origen a un circulo vicioso pro inflamatorio conducente al proceso de esclerosis glomerular e intersticial. Simultáneamente la AII en presencia de una disminución en la producción de óxido nítrico favorece la producción de los factores de crecimiento derivados de las plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento tisular (TGFb) los cuales al actuar sobre las células mesangiales causan proliferación y migración de éstas. La resultante del proceso es una mayor y desordenada síntesis de colágeno con las consecuencias anteriormente mencionadas. Estas características hacen que el proceso sea irreversible, retroalimentado por la persistencia de los cambios funcionales y estructurales en el glomérulo y su resultante la proteinuria que conduce lenta pero inexorablemente a la esclerosis total del órgano, forma terminal causante de la insuficiencia renal crónica31-39.
Adicionalmente al ir disminuyendo el número de glomérulos los restantes desarrollan una hipertrofia compensadora tratando de suplir la pérdida de función y mantener el balance de sodio, aumentando para ello la tasa de filtración glomerular en cada nefrón remanente lo que solo se puede lograr en base a un incremento adicional de la presión hidrostática del capilar glomerular, presión efectiva de ultra filtración y presión de flujo laminar contribuyendo de esta manera a generar y extender más el daño y la esclerosis glomerular, cerrando así el circuito de retroalimentación del proceso8,20.
EL RIÑÓN COMO CAUSA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL
Recientes publicaciones sustentan evidencia en relación al rol protagónico que el riñón tendría en la génesis de la hipertensión arterial, las cuales discutiremos a continuación. Se ha postulado que existiría un grupo de pacientes hipertensos denominados «No Moduladores» incapaces de mantener el balance de sodio en condiciones normales de presión arterial y en quienes el balance glomérulo tubular estaría recalibrado de manera negativa debido a una desadaptación filogenética del AJG, lo que les impediría mantener una adecuada natriuresis con relación a las cifras de presión arterial. Esta hipótesis recibe confirmación experimental a partir de la observación hecha en ratas espontáneamente hipertensas, las cuales al ser comparadas con las normotensas mostraron que frente a una misma oferta de sodio y cloro a la MD las hipertensas contraen prematuramente la arteriola aferente disminuyendo significativamente tanto el flujo plasmático como la filtración glomerular y en consecuencia la excreción de sodio40-43. Estudios posteriores han demostrado que en este grupo existe la incapacidad de suprimir totalmente la generación de AII en respuesta a una sobrecarga de Sodio lo que se traduce en un balance inadecuado entre la ingesta y la excreta de este ion conduciendo a la retención de sodio, hipervolemia y posteriormente a hipertensión arterial. Una vez establecidas cifras tensionales mayores la excreción de sodio se incrementa alcanzando el ansiado balance pero al costo de elevar la presión arterial sistémica44.
Se especula que filogenéticamente el AJG sufrió un proceso de evolución de millones de años desde el inicio de la vida en un mar rico en sodio y donde la conservación de este elemento no era indispensable para la supervivencia razón por la que el AJG no existe en los peces. Es entonces cuando algunas especies acuáticas inician un proceso de adaptación para volverse terrestres, y la conservación de sodio se torna fundamental para la vida, desarrollándose por esta razón el AJG y el balance glomérulo-tubular como consecuencia. Nuestros ancestros simios y más recientemente el Homo sapiens primitivo, consumían una dieta básicamente vegetariana muy pobre en sodio y tenían el AJG adaptado a ahorrar este elemento debido a que la ingesta del Ion no estaba asegurada. El progreso de la civilización y cambio de las costumbres alimentarias volvió al hombre carnívoro y su ingesta de sal se incrementó notablemente. El AJG debió recalibrarse positivamente, para poder alcanzar el balance de sodio sin tener que incrementar la presión arterial y aunque esto se logro en un segmento importante de la población, en otro sin embargo la recalibración no se dio y éstos tuvieron que adaptarse logrando mantener el balance glomérulo-tubular de sodio. pero el costo fue la hipertensión arterial. A los que se adaptaron se les denomina «Población Sal Resistente,» y a los que no, «Población Sal Sensitiva»45.
Estos estudios se han visto reforzados por las observaciones realizadas tanto en animales de experimentación como en humanos donde al transplantar un riñón perteneciente a un donante normotenso, pero con carga familiar hipertensiva, el riñón transplantado indujo hipertensión en el recipiente con más frecuencia que cuando el donante tenía una carga hipertensiva familiar
En conclusión el origen de la hipertensión arterial podría tener su origen en un defecto genético en la regulación de la excreción de sodio en un segmento de la población. Las alteraciones a las que posteriormente conduciría la hipertensión arterial serían las responsables de la esclerosis glomerular, intersticial y la insuficiencia renal crónica terminal como consecuencia de un proceso lento y progresivo a través de años o décadas.
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